徐弢：面向临床应用的生物增材制造技术创新及产业化初步实践

       在2024增材制造产业发展论坛暨增材制造产业年会主论坛上，深圳清华大学研究院中心主任、清华大学教授 徐 弢 ，做了题为“面向临床应用的生物增材制造技术创新及产业化初步实践”的报告。


      我是做生物3D打印，生物增材制造这个领域的，给大家讲一下我们的工作，我首先以这张片子开头，这个是我们清华大学生物制造团队经常用的，这里给我们的信息就是说医学应用的3D打印是一个真正跨学科，交叉的创新领域，您得到的信息从手术的模具、植入物、迭代一步步的迭代，迭代到现在的细胞活体打印。

      那么我把这个PPT加了一个维度就是因为我做了一些产业尝试，落地的点一到二类的医疗器械，植入物三类医疗器械，以及包括未来要发展成为活体打印的就可能或者是医疗器械或者创新的药物，所以它是一个不光是跨技术、跨学科，有可能是产业模态的跨越，不单是医疗器械的发展。

      那么这几年在医疗3D打印特别是工信口、药监口支持下，这些重大行业政策的支持下，给了我们非常大的支持。比如说医疗器械法规的发布在2019年，从发布到现在让我们做成医疗可以产业化落地的医疗器械通过3D打印先进制造出来的，到11月份全中国是199个，二类三类的是167个。我这个数据是因为我本人也是国家医用增材制造标准委员会的专家组成员，我们两周之前刚在北京开会，这个数字来自那里，相对非常准确的。

      增材制造标准口委员会已经换届两届了，两届我担任专家委。那么已经发布了6项的标准，行业的标准，两项在研，同时国家的很多的创新体系，重点研发计划等等大家比较熟悉，我不展开说了。

现在给大家汇报是我们团队比较聚焦的，就是活体打印的技术，那么我们做这个技术做了比较长的时间了，这个技术简单给大家通过这个可以看到，活的细胞可以成为我们打印的墨水，我们叫作生物墨水进行打印，组建人的组织器官为目标的。

这个基础上我非常荣幸拥有了和我的导师一起拥有了全世界首个的细胞打印专利，也收录在维基百科里面，我很荣幸作为第一作者发表了世界上这个领域的第一篇论文。

那么我们在过去了23年当中，做了大量的活体打印的尝试，创伤的修复、皮肤的打印、可跳动心脏打印等等，时间关系不展开讲了。

我们受到非常重要多个媒体关注和报道。因为时间关系也是快快的和大家说一下。

回到今天重要的主题，我特别是回到国内，回到清华大学我思考的第一个问题是面向临床应用，我们这样的新技术有些什么可能性？今天给大家做三个汇报，第一个是肿瘤上的，针对重大癌症变相个性化药物的筛选，第二再生上面我们把具有挑战的脊髓神经这样世界性难题做了一个尝试，第三个就是模式在手术方式上面我们世界上首次提出体内打印与制造。

我在讲肿瘤的话题之前，我和大家汇报，整个的领域里面在发展，活体领域叫作类器官技术的蓬勃发展，类器官技术已经把人类升级从简单细胞堆积产生了具有功能性的一些结构体，比如说人类已经可以用乳腺的类器官产生的乳液，泪腺类器官能不能产生泪液，以及我们肠道的类器官可以对化合物产生刺激作用。

我们而且类器官在美国FDA允许它作为替代动物模型，两年前美国已经有这样的准入来做替代动物模型，所以之后的临床试验有可能不需要一部分不需要动物实验，直接通过类器官来监测。

这个技术在蓬勃发展，但是非常需要3D打印，现在在产业转化前夕，需要工程化的技术，会对一些做不了，因为我们临床上标本非常有限，非常少，高效的制造，就像我们看到右边的图是我们现有用手工方法，肺癌的类器官有大有小很不均一，我们通过工程化打印的方式就做的非常好。

还有一些其他的，简单的说一下。

我们就通过3D打印实现类器官的制作，这里是我们的一个简单的示意图。您看到的就是我们可以把这些细胞干细胞主细胞打印组装之后，形成一个一个小的微小的球体，微小的球体就是可能我们需要应用的类器官，这个是我们多个项目的支持。

您看到这个就是一个类器官的展示物。

那么具体怎么用？给大家讲几个案例，这个是我们真实的案例，在胶质瘤，大家知道为什么我们要用，因为每个个体，对药物是不一样的，叫作异质性，您的药可能和我不完全一致，即使同一个病人在不同的阶段对肿瘤的药物的耐药性也是不一样的，具体回到我们的案例就是胶质瘤，胶直瘤是切不干净的一种，所以我们要进行化疗，化疗的话我们把它的胶直瘤细胞拿到之后进行复制，大量的复制，在体外复制很多的胶直瘤然后再做测试，看看哪种药对这个病人属于有效的，具体在案例里面，这个是其中一个病人，其中一个病人的话这个叫作替嗼咗胺这种药，是一线临床上指南上要求必须用这个药，医生说必须用这个药，如果不用的话出现问题会有医患关系。

我们做了测试之后发现这个药其实没有用的，您看到这个浓度增加10倍、100倍细胞几乎杀不死，我们筛选最后两种药，所以这个但是医生还是用了这个药，果不其然他耽误了一两个月时间，同时经历了化疗，实际上可以不用这个药。但是因为是指南的要求，所以这样的新技术，真的强力挑战现有的规则。

我们很高兴看到两周前，现在中国抗癌协会，行业把这个类器官纳入了标准，我们看到可喜的进步，还是要等到全国的推广，是另外下一步了。

第二个临床应用我们知道重大的中晚期的患者，因为已经经过多次筛药几乎没有什么选择，专家和我们说，可以不可以做一百种上市药或者再做一百种正在研发的药，我面临两百种药筛选到最佳，常规十几种药已经试过了，没有其他的选择，我们找到他进行了3D打印，讲一下概念数据太多了。

大量一个病人如果做成类器官，这个要做十几个万个，肉眼看不了的，需要人工智能的办法识别，我们找到这样的药。

最后一个案例，免疫药越来越多，Cart药，但是动辄几十万、上百万的，这个医生找到我们徐老师测试一下这个药到底有没有效再给病人使用，这些都在开发。时间关系不讲细节。

所以现在的结论是可以临床给到我们标本，三周之后给他一个报告，告诉哪种药相对效的，现在完全建立出这样的模式了。

这个是第一个话题，第二个就是再生重大损伤的，我们以脊髓损伤为例，把干细胞按照仿生原理做出神经纤维素，最右边上图就是人类应该是这样的，我这里还有5分钟，然后我们进行打印可以实现，我们这个把脊髓打断，植入我们打印的物质，看左边就是没有治疗腿是萎缩的，我们可以比较好的恢复。

然后我们又进入了更多的整合更高级的疗法，我们可以看到左边是结合了我们整合的这样一个治疗，您看非常舒展，然后我们再看到这样一个，看到空白组没有治疗的，爬不过完整的一圈，只是干细胞治疗就是两圈，我们通过联用打印治疗可以N多圈。

最后我们的创新模式，给医生更多手术方式，提出体内打印，手术提出胃肠病里面切除掉之后，胃癌之后要进行修复，可以把打印机通过胃镜技术进入胃肠里面进行现场修复，带进去打印机，修复这个胃壁的材料、细胞等等进行这样的一个设计。

这个是我们做的，这个是模型按照1比1的模型做的，可以打印田字形等等都可以非常轻松的实现。

我们在因为胃液里面实现体液的打印，液体下打印，大家打印现在都是在空旷状态的，实现容易，如果在液体实现打印很大的难度，我们把这个技术也克服了，这个也是首次在液体下进行全程的打印。

我们这个进行了修复比如说临床难题，我们展示可以把胎膜补好，非常长的时间21天没有渗漏，我们通过机器人的体内修复打一个小洞，在对角线在里面进行修复等等。这个修复的强度也是非常可观的，未来有可能是这样的修复模式了。

我们的创新性得到了很多美国的关注，包括美国的媒体。

回来之后很多奖励不讲了，获得了军队科技进步一等奖以及国家科技进步二等奖这样的。

最后我讲讲转化，因为今天是产业，转化我个人带着团队做了三种尝试，第一个很多大学老师常用的授权转让，我刚才提到第一个专利就给了美国一个公司纳斯达克上市的公司，他们大家可能听说过打印肉，就是这家公司的，他们股价最高达到221美金，一千五百多人民币，我们是每年给我支票这样的模式，所以我可以非常好的快速的实现这个技术的转化。

第二个模式联合创立了麦普医学，是规模上的3D打印的一个重要的企业，我创建的，然后我们已经信号了针对颅脑封闭，是在中国这样的高端医疗器械最大的企业，这个是我们在国外的临床应用情况，这个是给到咱们的英雄应用情况，我们已经有15个三类注册证服务了很多的，我们三年前在主板上市。

这里就是美国的财富杂志主编来到团队之后也写了希望美国企业家和我们学习一点点小小的中国特色的经验。

最后一个模式也是我现在正在大力执行的，为什么之前我8年都在北京，这两年为什么在深圳，我带着学生们十多位，我在清华大学十年带着十多位同学南下，每年成立一个公司，我们已经成立了三家企业，都做不同的，底层技术都是一样的，都是生物3D做出来的，我们有干细胞活性材料的，通过原料级别的影响非常大的再生医学大的领域，第二个体内制造机器人的实践，最后一个通过类器官实践的工作。

这个是我们的学生同学的代表。

这个是我们的第一款产品，很多产品上市了，我们短短两三年已经有现金流了，这个是我们的又是第一波产品，非常契合我们有大型的装备，类器官，最右边可以卖大千万级别的这样一个大型的装备。